II. TERAPIE CHE HANNO COME BERSAGLIO L’OSSO
L’osso subcondrale sta assumendo un ruolo sempre più importante nello sviluppo di nuovi bersagli terapeutici per l’artrosi (OA).
Il processo artrosico comporta modificazioni strutturali a carico del tessuto osseo con formazione di osteofiti e cisti subcondrali da un lato, e demineralizzazione dall’altra evidenti alla radiologia convenzionale. La risonanza magnetica (RMN), tecnica ultrasensibile, è in grado di mettere in evidenza lesioni dell’osso subcondrale che sembrano essere predittive di degenerazione cartilaginea.
Questi processi a carico della struttura ossea dipendono a loro volta da un’alterata espressione di geni regolatori che modificano l’attività delle cellule dell’osso (osteociti, osteoclasti, osteoblasti).
Poiché è ormai chiaro che esiste un’importante comunicazione di segnale tra la cartilagine articolare e l’osso sottostante, gli eventi patologici che avvengono a livello dell’osso subcondrale possono comportare importanti implicazioni nell’omeostasi del tessuto cartilagineo.
L’utilizzo di trattamenti farmacologici che hanno come bersaglio il rimodellamento dell’osso potrebbero quindi essere utilizzati anche allo scopo di preservare la cartilagine adiacente.
Alcuni studi clinici sono stati condotti per valutare il possibile effetto condroprotettivo dei farmaci anti-osteoporotici.
Bifosfonati
I bisfosfonati, così denominati per la presenza di due gruppi fosfonati nella molecola chimica, sono farmaci in grado di inibire il riassorbimento osseo.
Tra questi, il risendronato non ha dimostrato alcun effetto condroprotettivo nell’OA ma ha evidenziato una diminuzione dei livelli di un marcatore di degradazione della cartilagine (CTX II), indicando una riduzione del rimodellamento articolare.
In un recente studio clinico, condotto su 30 pazienti con OA sintomatica del ginocchio ed evidenza alla RMN di edema dell’osso subcondrale, la somministrazione di acido zolendronico ha rilevato una significativa diminuzione del dolore e dell’edema osseo subcondrale dopo 6 mesi dal trattamento ma non dopo 12 mesi.
Calcitonina
La calcitonina è un ormone secreto dalle cellule parafollicolari della tiroide e coinvolto nel metabolismo del calcio e del fosforo. Agisce principalmente attraverso un’azione diretta su alcune cellule dell’osso (gli osteoclasti) inibendone il riassorbimento.
L’utilizzo della calcitonina nell’OA è stato valutato attraverso un ampio studio clinico che ha coinvolto 1200 pazienti con OA del ginocchio ai quali sono state somministrate due dosi di tale farmaco. I pazienti sono stati quindi seguiti per un periodo di due anni. I risultati non hanno messo in evidenza alcun effetto sull’assottigliamento dello spazio articolare valutato radiograficamente. Inoltre molti pazienti sono stati costretti ad abbandonare lo studio a causa degli elevati effetti collaterali della calcitonina.
Ranelato di stronzio
Il ranelato di stronzio è un farmaco utilizzato nel trattamento dell’osteoporosi ed è particolarmente indicato per la riduzione del rischio di fratture ossee. Agisce sia diminuendo il riassorbimento sia aumentando la produzione di nuovo tessuto osseo.
L’effetto diretto che esercita questo farmaco sulla cartilagine articolare ne ha ipotizzato l’utilizzo anche nell’OA. Il ranelato di stronzio è infatti in grado di stimolare la sintesi dei componenti della matrice cartilaginea (proteoglicani in particolare) in vitro.
Sulla base di queste osservazioni, è stato quindi condotto uno studio della durata di tre anni in cui oltre 1600 pazienti con OA sintomatica del ginocchio assumevano 1 o 2 gr di farmaco al giorno.
I risultati hanno dimostrato che il ranelato di stronzio agisce sulla struttura articolare, rallentando la progressione radiologica della malattia artrosica. Alla dose di 2 gr al giorno è inoltre associato ad un miglioramento della sintomatologia dolorosa.
Fattori di crescita che stimolano l’anabolismo
Un’opportunità terapeutica interessante che mira a favorire la riparazione della cartilagine anziché limitarne la distruzione, è rappresentata dall’iniezione intra-articolare di alcuni fattori di crescita (ad esempio il fattore di crescita dei fibroblasti FGF-18). Attualmente sono in corso degli studi clinici di fase I e II nell’OA del ginocchio i cui risultati però non sono ancora stati pubblicati.
Sostanze che proteggono lo strato superficiale della cartilagine
La protezione degli strati superficiali del tessuto cartilagineo è il principio alla base dell’utilizzo dell’acido ialuronico per via intra-articolare. Vi è tuttavia una proteina, denominata lubricina, che aderendo sulla superficie cartilaginea ne previene la degradazione e favorisce l’azione dell’acido ialuronico. Una formulazione combinata lubricina – acido ialuronico potrebbe essere quindi presa in considerazione nel prossimo futuro per il trattamento locale dell’OA.
Conclusioni
La migliore comprensione dei processi fisiopatologici coinvolti nell’artrosi e in particolare il coinvolgimento di tessuti differenti come la membrana sinoviale e l’osso subcondrale, permette sempre più di considerare nuovi bersagli terapeutici nell’OA.
Nonostante non vi siano ancora nuovi farmaci approvati dalla FDA americana (agenzia per gli alimenti e i farmaci) o dall’EMA (agenzia del farmaco europea) per l’OA, nuove sostanze sono in fase di studio e grazie ai risultati della ricerca biomedica, clinica e translazionale è auspicabile che in pochi anni possano essere definiti nuovi approcci terapeutici per questa malattia.
Allo stato attuale, i farmaci che dimostrano efficacia e un buon profilo di sicurezza restano i condroprotettori, in particolare glucosamina e condroitin solfato, e l’acido ialuronico somministrato per via intra-articolare.
Bibliografia utile
– Bingham CO 3rd, et al. Risedronate decreases biochemical markers of cartilage degradation but does not decrease symptoms or slow radiographic progression in patients with medial compartment osteoarthritis of the knee: results of the two-year multinational knee osteoarthritis structural arthritis study. Arthritis Rheum 2006;54:3494-507.
– Reginster JY, et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2013;72:179-86.
– Rutjes AW, et al. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;157:180-91.
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