Con il termine menopausa si intende un evento fisiologico della vita della donna, in cui si ha l’interruzione del ciclo mestruale e la perdita della fertilità, a causa dell’arresto della produzione di estrogeni.
Gli estrogeni sono i principali ormoni sessuali femminili; vengono prodotti dall’ovaio e, durante la gravidanza, anche dalla placenta. Regolano molti processi fisiologici tra i quali la crescita, lo sviluppo e l’espressione genica delle cellule dei tessuti dell’apparato riproduttore, del sistema immunitario, dello scheletro, dell’apparato cardiovascolare e del cervello.
In origine gli estrogeni erano considerati ormoni sessuali esclusivamente coinvolti nello sviluppo del sistema riproduttivo. Evidenze epidemiologiche hanno suggerito, invece, che gli ormoni sessuali femminili giocano un ruolo importante anche nell’eziologia e nella fisiopatologia di malattie infiammatorie, degenerative e immuno-mediate.
Tuttavia, i potenziali effetti degli estrogeni nell’ambito di queste patologie sono tutt’oggi oggetto di discussioni controverse.
Nell’ambito delle malattie autoimmuni, ad esempio, la loro maggior prevalenza nella donna supporta il coinvolgimento degli estrogeni nell’amplificazione della risposta proliferativa e immunitaria. Basti pensare che nel lupus eritematoso sistemico il rapporto femmine:maschi varia da 10:1 a 15:1.
Per quanto riguarda l’artrosi (OA), nell’uomo e nella donna la prevalenza è simile fino a 50 anni; dopo tale età la prevalenza aumenta in modo considerevole nella donna, suggerendo un ruolo degli ormoni sessuali nello sviluppo di questa artropatia.
Inoltre, anche i dolori articolari aspecifici (artralgie), manifestati spesso dalle donne in pre-menopausa, vengono associati ad una riduzione dei livelli di estrogeni.
La descrizione della “artrite da menopausa” risale al 1926 ma da allora non è ancora stata determinata una chiara relazione tra i due fenomeni.
Di seguito prendiamo, quindi, in rassegna le evidenze di base e cliniche che riguardano il legame tra gli ormoni sessuali femminili e lo sviluppo dell’OA.
EVIDENZE DI BASE
Una delle caratteristiche peculiari dell’OA è la degenerazione della cartilagine articolare causata da un aumento di metalloproteasi (MMP), enzimi che degradano diverse molecole della matrice cartilaginea extracellulare tra cui i proteoglicani e il collagene di tipo II. La loro azione è modulata dalle citochine pro-infiammatorie, quali la IL-1ß, e dagli inibitori tessutali delle MMP chiamati TIMP (dall’inglese tissue inhibitor of metalloproteinases).
Lo studio dell’influenza degli ormoni sessuali femminili nell’OA si è quindi focalizzato sulla loro azione diretta o indiretta nel processo di degradazione della cartilagine. I risultati hanno dimostrato effetti sia protettivi che dannosi.
Effetti protettivi:
Esistono dimostrazioni sia in vitro che in vivo dell’effetto protettivo degli estrogeni attraverso un’azione condroprotettiva e una riduzione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) implicate nello stress ossidativo.
L’effetto sesso-specifico degli estrogeni sulla cartilagine articolare è stato in seguito supportato da studi sui recettori degli estrogeni, molecole espresse a livello cartilagineo sia nell’uomo che nella donna ma che rispondono all’estradiolo (il principale estrogeno) solo nella donna.
È stata inoltre dimostrata un’azione dell’estradiolo sui livelli delle MMP e dei TIMP che dipende dal sesso. L’aumento del marcatore urinario CTX-II (che indica la degradazione del collagene di tipo II) in ratti ovariectomizzati ha contribuito a mettere in evidenza il ruolo degli estrogeni nella distruzione cartilaginea.
Effetti dannosi:
Di contro, già nel 1993, uno studio condotto in ratti ovariectomizzati, a cui veniva somministrato estradiolo per via intra-articolare, aveva evidenziato modificazioni patologiche a livello della cartilagine tra cui anche la presenza di erosioni.
Qualche anno più tardi è stato però osservato che gli effetti degli estrogeni risultano dose-dipendenti e che, mentre a basse dosi l’estradiolo è in grado di inibire citochine pro infiammatorie quali la IL-1ß, a dosi elevate sinergizza con le molecole infiammatorie producendo effetti dannosi per la cartilagine.
Tabella. Effetti principali degli estrogeni sull’articolazione e sulle strutture periarticolari.
Ampi studi di coorte hanno messo in luce una possibile relazione tra gli ormoni sessuali e l’OA radiografica.EVIDENZE CLINICHE
Uno di questi, condotto per un periodo di 10 anni, ha osservato come i soggetti con bassi livelli di estradiolo e di 2-idrossiestrone (un prodotto del catabolismo dell’estradiolo) presentavano un rischio maggiore di sviluppare l’OA.
I ricercatori hanno, infatti, dimostrato che più alti livelli di 2-idrossiestrone possano ritardare lo sviluppo dell’OA attraverso l’inibizione della sintesi dei leucotrieni, importanti mediatori prodotti nella cascata di idrolisi dell’acido arachidonico. Inoltre, essendo i leucotrieni implicati nel processo infiammatorio e nella trasmissione del dolore, livelli ridotti di estrogeni e dei loro metaboliti possono, in ultima analisi, condurre all’accentuazione del dolore nell’OA.
Altri studi clinici condotti in donne che non presentavano OA sintomatica, hanno dimostrato un’associazione significativa tra la mancanza di estrogeni dovuti alla menopausa e l’aumento del marcatore urinario di degradazione del collagene (CTX-II).
Questi risultati suggeriscono un’aumentata degradazione della cartilagine nelle donne in post-menopausa rispetto a quelle in pre-menopausa.
Vi sono invece evidenze che l’aggressività della malattia artrosica non sia correlata alla concentrazione endogena di estrogeni.
LA TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
Con il termine terapia ormonale sostitutiva (TOS) si intende la somministrazione di estrogeni o di estrogeni + progesterone, per via orale o transdermica in donne in cui vi sia l’indicazione medica a questo tipo di terapia. Nel corso degli anni, sono stati effettuati diversi studi osservazionali rivolti all’identificazione dei rischi e dei benefici su vari organi e apparati, derivanti dall’utilizzo della TOS in postmenopausa.
Nell’ambito delle patologie osteoarticolari la relazione tra lo sviluppo di OA e la TOS è stata indagata attraverso numerosi studi.
Per quanto riguarda l’effetto sui marcatori di degradazione cartilaginea, come il CTX-II, è stato osservato che i loro livelli vengono ridotti dagli estrogeni esogeni dopo un anno di trattamento.
Ampi studi clinici hanno dimostrato che la terapia ormonale sostitutiva protratta per più di 10 anni riduce in modo significativo il rischio di sviluppare l’OA. Quindi le donne che assumono estrogeni e rimangono in terapia per lungo tempo possono essere protette dall’insorgenza dell’OA ma anche dalla sua progressione radiologica, qualora la patologia sia già in atto. Nello studio di Chingford, ad esempio, è stato osservato che le donne in TOS, mostravano un significativo effetto di protezione per l’OA del ginocchio considerando lo score radiologico di Kellgren e Lawrence. Al contrario nelle donne in cui la TOS era stata sospesa non era stato osservato alcun effetto protettivo.
La maggior parte degli studi di letteratura quindi supporta l’effetto protettivo degli estrogeni esogeni sulla cartilagine e sull’osso. Tuttavia, l’influenza della TOS sul grado radiologico dell’OA non è ancora del tutto chiara e l’azione sintomatica sul dolore, che sembra essere legata alla durata della terapia stessa, appare trascurabile.
In conclusione, la TOS, nelle donne in cui viene prescritta secondo indicazioni mediche precise, non comporta effetti negativi per l’OA. L’approfondimento e lo studio dei meccanismi di protezione esercitato dagli estrogeni potrà avere ulteriori importanti implicazioni nella comprensione dell’eziopatogenesi della malattia artrosica ed eventuali ricadute terapeutiche.
Riferimenti bibliografici utili
- Tanamas SK, Pushpika W, Wluka A, et al. Sex hormones and structural changes in osteoarthritis: A systemic review. Maturitas 2011;69:141-56
- Linn S, Murtaugh B, Casey E. Role of sex hormones in the development of osteoarthritis. PMR 2012;4(5 Suppl):S169-73.
- Martín-Millán M, Castañeda S. Estrogens, osteoarthritis and inflammation. Joint Bone Spine 2013;80:368-73
- Spector TD, Nandra D, Hart DJ, Doyle DV. Is hormone replacement therapy protective for hand and knee osteoarthritis in women? The Chingford Study. Ann Rheum Dis 1997;56:432-434
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